Precisão no combate à tumores

Um dos grandes desafios dos tratamentos convencionais para a maior parte dos tipos de tumores, é o de reduzir ao máximo o número de células circunvizinhas sãs atingidas, seja pela rádio ou pela quimioterapia, que causam perdas significativas de células sadias e consequentemente, deixando o paciente ainda mais debilitado.

Com o objetivo de tentar superar esse desafio, pesquisadores do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Ulsan (UNIST), na Coreia do Sul, desenvolveram uma estratégia terapêutica, que eles denominaram de ataque a deleções e inserções específicas do câncer (InDels) (sigla para o nome em inglês), também conhecido como CINDELA. Baseado no sistema CRISPR Cas-9, de edição gênica, a proposta é que a nova terapia induza, de forma seletiva, a morte das células tumorais.

No artigo publicado na edição de fevereiro da revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), os pesquisadores destacaram e comentaram sobre a instabilidade genômica, como uma das principais características das células tumorais que, além das mutações de nucleotídeos únicos, ocorrem também as chamadas somáticas, com predominância para as inserções e deleções (InDels), sendo essas últimas, ausentes nas células sadias, próximas às cancerosas.

Além da instabilidade genômica, outro fator relevante, levado em consideração pelos pesquisadores, é o fato de as terapias convencionais, como a radioterapia e a quimioterapia, visarem o crescimento descontrolado das células neoplásicas, prejudicando também as células sadias, tendo como consequências efeitos danosos ao organismo dos pacientes, como a morte celular e as mutações.

Com base nesse contexto, os pesquisadores desenvolveram o método CINDELA, que causa a morte das células tumorais, sem prejudicar as sadias, tendo como alvos InDels específicas que são produzidas durante o desenvolvimento do câncer. Esse feito foi possível utilizando a enzima Cas-9, associada ao sistema CRISPR.

Para tanto, o CINDELA foi testado para validação em camundongos que receberam células cancerosas de glioblastoma, xenoenxertadas, assim como em animais modelo que receberam enxertos de paciente com câncer de pulmão, com o abjetivo de observar a capacidade de matar as células tumorais.

O processo se desenvolve a partir de um RNA guia do sistema CRISPR, que direciona a Cas-9, endonuclease que vai agir introduzindo quebras de fita dupla de DNA (DSBs, DNA double-stranded breaks), em sequências específicas de DNA. A partir desse conceito a equipe criou o CINDELA, tendo como alvo InDels específicos, assim como a introdução de vários DSBs para matar as células cancerosas.

Em entrevista ao site CRISPR News (Medicine), o professor associado da UNIST e primeiro autor do estudo Dr. Taejoon Kwon, comentou que “tendo como alvo InDels específicos do câncer, é possível introduzir vários DSBs no genoma, que, se não forem reparados, podem levar à morte celular". Ele explicou também que, quando comparado com as mutações de nucleotídeo único, as mutações InDel são menos propensas aos efeitos ocorrem fora do alvo do CRISPR Cas-9.

Ainda de acordo com o Dr. Kwon, a equipe está investigando os mecanismos pelos quais o CINDELA induz danos no DNA, e porque algumas células cancerosas morrem e outras não. Eles acreditam que pelo fato do CINDELA provocar a morte das células após a formação de DSBs, o uso combinado com inibidores de reparo de DNA, pode causar efeitos sinérgicos para induzir de forma seletiva a apoptose nas células tumorais.

08/04/2022
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG