Tecido adiposo inflamado e diabetes

Utilizando camundongos geneticamente modificados, uma equipe de pesquisadores da Universidade de Harvard, liderados pelo Dr. Pedro Morais Vieira, descobriu que a proteína RBP4 (do inglês, Retinol-binding protein 4) exerce um importante papel no desenvolvimento do diabetes. Os resultados da pesquisa foram publicados na revista científica Cell Metabolism.

A RBP4 é um carregador específico para o retinol (vitamina A) no sangue, levando-o das reservas hepáticas para os tecidos periféricos. No plasma, o complexo RBP – retinol interage com transtirretina (TTR) – impede a sua perda por filtração através dos glomérulos renais.

O que se sabe até o momento é que existe uma elevada relação entre a resistência à insulina, uma das principais causas do diabetes, e a inflamação do tecido adiposo (TA) em indivíduos obesos. Sabendo – se que a RBP4 tem uma elevada concentração nos casos de resistência à insulina e que esse é uma fator que contribui para aumentar o risco de diabetes, os cientistas desenvolveram um estudo que teve como objetivo determinar os mecanismos que levam a essa resistência, a qual é induzida pela RBP4.  De acordo com o estudo, a elevação RBP4 provoca inflamação do TA, ativando a imunidade inata e provocando uma resposta imune adaptativa.

Para desvendar o papel fisiológico dessa proteína, os pesquisadores usaram um modelo de camundongos transgênicos capazes de expressar a proteína RBP4 nas células musculares. Segundo o Dr. Moares Vieira, em entrevista à Agência FAPESP, os animais usados nos experimentos apresentavam o mesmo grau de elevação na concentração sanguínea de RBP4 observado em humanos obesos ou diabéticos, ou seja, cerca de três vezes maior que o normal. O diabetes se desenvolveu nesses animais por volta da sexta semana de vida, mesmo permanecendo magros.

A hipótese aventada pelo cientista brasileiro é de que nos humanos, a elevação da concentração da proteína possa ser causada pelo aumento do tecido adiposo visceral ou pelo estresse metabólico provocado pelo acúmulo de gordura no fígado.

Testes realizados nos animais aos oito meses de idade mostraram que, comparados aos animais do grupo controle, os transgênicos apresentaram diferenças em relação à tolerância à glicose e insulina, o que confirmou o diabetes. Avaliações post mortem mostraram que se desenvolveu um processo inflamatório no tecido adiposo visceral, causando a ativação de células hepáticas e somente do sistema imune inato, devido ao acúmulo maior de RBP4 no tecido gorduroso.

A análise citológica realizada nos tecidos inflamados mostrou que os macrófagos anti-inflamatórios passaram a produzir também as citocinas pró-inflamatórias, devido ao aumento da proteína RBP4. As citocinas são proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram. São produzidas por diversas células, mas principalmente por linfócitos e macrófagos ativados, sendo importantes para o controle da resposta imune.

O pesquisador brasileiro explicou que esse macrófago, quando transformado, ativa o sistema imune adaptativo e induz a produção de linfócitos T CD4 do tipo TH1 – células especializadas em secretar uma substância inflamatória chamada interferon-gamma (IFN-γ). Essa citocina, quando em excesso, interfere na sinalização dos adipócitos, ativando ainda mais os macrófagos e impedindo a ação eficiente da insulina.

Num segundo experimento, os pesquisadores isolaram células dendríticas de camundongos, as ativaram com a RBP4 e infundiram as mesmas nos animais. Essas são células acessórias imunes derivadas da medula óssea e encontradas em tecidos epiteliais e linfoides, consideradas as principais células apresentadoras de antígenos e são responsáveis pela ativação de linfócitos T naive. O objetivo do novo experimento foi de testar se os macrófagos são mesmo os responsáveis pela ativação do sistema imune.

As infusões duraram seis semanas e ao final desse período, os camundongos desenvolveram tanto o diabetes, quanto a inflamação no tecido adiposo visceral, tendo sido detectada grande concentração de linfócitos TH1.

Outra descoberta, feita a partir desse terceiro experimento, também com animais transgênicos – nocautes para o gene que expressa a proteína JNK –, foi a de que uma via de sinalização celular mediada por essa proteína é necessária para que o processo inflamatório provocado pela RBP4 venha a ocorrer.

Diante das descobertas feitas pelos pesquisadores sobre a importância da proteína RBP4 para o desenvolvimento do diabetes tipo 2, abrem-se amplas perspectivas para o desenvolvimento de novos medicamentos.