Mutação causa cistos renais

Uma pesquisa realizada por pesquisadores do Laboratório de Nefrologia Celular, Genética e Molecular do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), traz informações importantes sobre uma das doenças renais de maior impacto médico, social e econômico no Brasil, a doença renal policística autossômica dominante (DRPAD).   

Essa alteração, que acomete cerca de uma em cada 400 a 1.000 pessoas em todo o mundo, caracteriza-se pela formação de múltiplos cistos – bolsas cheias de líquido – que podem atingir os rins e o fígado, assim como pode acometer outros órgãos. A DRPAD ocorre devido a mutações nos genes PKD1 (policystic kidney disease 1) ou PKD2 (policystic kidney disease 2), que causam a perda da função das proteínas codificadas por eles, respectivamente, a policistina-1 (PC1) e a policistina-2 (PC2).

O objetivo principal desse estudo foi o de esclarecer as propriedades moleculares estruturais dessas proteínas que ao terem suas funções comprometidas, acabam desempenhando um importante papel para o desenvolvimento da doença renal policística autossômica dominante. Os resultados da pesquisa foram publicados na edição de junho da revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

A PC1 é uma proteína integral de membrana com função putativa de receptor/mecanossensor, com uma complexa combinação de domínios em sua porção extracelular, aparentemente envolvidos em interações proteína-proteína e/ou proteína-carboidrato, já a PC2 funciona como um canal de cátions com condutância a Ca++. Ambas formam um complexo heterodimérico, envolvido na transdução de sinais do meio extra para o meio intracelular através de transientes intracelulares de Ca++.

Os cientistas descobriam que os domínios C-terminais citosólicos de ambas as proteínas desempenham papéis fundamentais nesse processo, já que a interação física entre PC1 e PC2 ocorre por meio dessas porções. Da mesma forma, a PC2 e o receptor de inositol-1,4,5-trifosfato tipo I (IP3R) também formam um complexo, através da interação física entre seus domínios citoplasmáticos C-terminais. O IPR3 é um mediador na liberação do Ca2+ intracelular, do retículo endoplasmático (RE) para o citoplasma. Ele ativa um receptor situado na membrana externa do RE e ligado a um canal de cálcio. Esta ativação provoca a abertura deste último e, assim, a liberação do Ca2+ no citoplasma.

De acordo com diversos estudos, mutações em PKD2 são responsáveis ​​por aproximadamente 15% das ocorrências da DRPAD. Nesse estudo, foi realizada a montagem macromolecular do homo oligômero PC2t, por meio de várias análises biofísicas e bioquímicas. Com base em uma nova delimitação da PC2t, os resultados revelaram que ela é capaz de montar como um homotetrâmero, independentemente de qualquer outra parte da molécula.

Com esses experimentos foi possível demonstrar experimentalmente a organização molecular e depois, por meio das análises de dinâmica molecular, foram obtidos os resultados que se mostraram de acordo com o modelo proposto pela equipe de pesquisadores.Os resultados do modelo molecular da PC2t deverão servir de ponto de partida para que se passe a focar em questões direcionadas à arquitetura da PC2, assim como em papéis específicos de seu comprometimento funcional no desenvolvimento da doença, explicou o coordenador do Laboratório de Nefrologia Celular, Genética e Molecular da FMUSP e um dos autores e coordenador da pesquisa, Luiz Fernando Onuchic, à Agência FAPESP.

Ele afirmou também que, na medida em que são elucidadas as propriedades estruturais dessa porção da molécula e a arquitetura e propriedades funcionais da PC2, abrem-se perspectivas muito boas para o avanço na compreensão dos mecanismos da doença e, consequentemente, no desenvolvimento de intervenções terapêuticas.