Estudo da hipertensão em modelo animal

O principal fator de risco para a ocorrência do acidente vascular cerebral (AVC), também chamado de derrame cerebral, e da demência vascular, é a hipertensão. Isso se deve a importantes mudanças vasculares no cérebro, que torna esse órgão propenso a infartos, micro-aneurismas e isquemias. No mundo todo, cerca de 25% dos adultos são acometidos pela hipertensão arterial crônica, mas apesar dos diversos estudos sobre o assunto, a base molecular da doença ainda é mal compreendida pela ciência.

No intuito de compreender melhor essa patologia, a partir dos seus mecanismos moleculares, cientistas realizaram um estudo que foi publicado na edição do dia 28 de abril do periódico Genome Research. O artigo trás informações sobre o seqüenciamento do genoma de ratos espontaneamente hipertensos (sigla em inglês, SHR). A partir dos resultados obtidos, foi montado um mapa de variantes genéticas que poderão auxiliar no entendimento dessa doença, em humanos.

Os animais SHR são considerados excelentes modelos de hipertensão experimental e podem ser utilizados em estudos clínicos da hipertensão humana.  Esses ratos foram desenvolvidos a partir de uma reprodução genética minuciosa, entre irmãos e irmãs, que resultou uniformemente em animais naturalmente portadores de doença hipertensiva, em todos os descendentes.

Nesse estudo, foram mapeados dezenas de locos quantitativos (QTLs) dos animais SHR, hipertensos e com outros fenótipos. A partir do seqüenciamento do genoma dos ratos SHR, os pesquisadores conseguiram identificar 3,6 milhões de polimorfismos de nucleotídeos simples (SNP, sigla em inglês), ao comparar os genomas dos animais SHR-OlaIpcv com o de ratos da espécie Brown Norway (BN), estes últimos utilizados como genoma de referência. Além dessas informações, foi possível identificar também 343.243 inserções e deleções (indels), ao se comparar os genomas das duas classes de ratos. Os indels referem-se a mutações ocorridas no DNA e, ao envolver um ou dois pares de bases, podem ter sérias consequências para o gene, pois a sua tradução sofre uma alteração, tendo como conseqüência a mudança na proteína formada.

Comparando o genoma de referência e o dos animais SHR, foram encontrados como resultado dos SNP’s e das indels, 161 perdas ou ganhos de códons de parada e 629 mutações do tipo adição ou deleção de pequena quantidade de nucleotídeos (frameshifts). Os pesquisadores encontraram também 13.438 deleções maiores, que tiveram como conseqüência a ausência completa ou parcial, de 107 genes no genoma dos animais SHR-Olalpcv em relação aos BN. A análise do genoma dos SHR  encontrou 588 variantes do número de cópias (do inglês, copy number variant, CNV) que se sobrepõem com regiões de 688 genes. O CNV é um segmento de DNA em que as diferenças no número de cópias são encontradas a partir da comparação entre dois ou mais genomas, podendo variar de uma kilobase a várias megabases.  

Ao analisar as regiões genômicas onde estão localizados os genes, cuja expressão foi previamente mapeada como uma expressão cis-regulada dos locos de características quantitativas (eQTLs), os pesquisadores constataram que elas foram significativamente enriquecidas com as SNPs, com as indels curtas e com as deleções maiores. Esses fatos sugerem que algumas dessas variantes funcionais exercem algum efeito sobre a expressão de certos genes.

Os pesquisadores constataram que os genes que foram afetados por grandes alterações em sua seqüência de codificação, foram altamente enriquecidos por genes relacionados ao transporte de íons, e o transporte e a localização da membrana plasmática. Esses resultados mostraram a importância da caracterização da variação genética em ratos hipertensos, o que levará a um maior esclarecimento das causas da hipertensão arterial e das características moleculares da doença nesse tipo de rato. A partir das informações obtidas com o estudo, novas perspectivas se abrirão para a melhor compreensão das bases genéticas dessa doença em seres humanos.

07/05/2010
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG