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Detalhamento da estrutura molecular da tirosina quinase na cura de doenças

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Alguns pacientes podem desenvolver resistência a certos medicamentos para tratamento do câncer. Para entender melhor o mecanismo de atuação desses medicamentos com o organismo, pesquisadores da Escola de Medicina de Yale estão desenvolvendo pesquisas para a produção de novas drogas contra o câncer.

As pesquisas chefiadas pelo professor e chefe do departamento de farmacologia e principal autor do projeto, baseiam-se no conhecimento da estrutura molecular e do mecanismo de ativação dos receptores tirosina quinase (RTK - sigla em inglês). A tirosina quinase é uma enzima que tem um papel fundamental dentro do funcionamento das células, é normalmente encontrada dentro delas. Em alguns tipos de câncer, como a leucemia mielóide crônica, quando ocorre uma alteração no DNA o resultado é um gene mutante fusionado (BCR-ABL) que produz uma tirosina quinase mutante ou anormal. Ocorre então   transformação de uma célula normal em leucêmica, provocada pela nova enzima.     Os pesquisadores determinaram a estrutura cristal do fator de células-tronco (SCF - sigla em inglês) e o fator de crescimento do fibroblasto (FGF - sigla em inglês). Além desses dois fatores, foram determinadas a estrutura cristal da FGF em um complexo com um ligante extracelular do receptor - FGF (FGFR) e com o oligossacarídeo heparina sulfato. 

O estudo da estrutura do complexo formado FGF/heparina/FGFR mostra de que forma o FGF atua em consonância com o heparina para induzir a dimerização e ativação dos receptores-FGF.  

O processo de dimerização dos receptores de tirosina quinase muda sua conformação e ativa a proteína intrínseca da tirosina em suas atividades, dessa forma, ocorre a autofosforilação, interação e recrutamento das múltiplas proteínas alvo das células. Os resíduos da fosforilação da tirosina fosforilada mais as seqüências laterais funcionam como locais de sinalização de moléculas contendo a proteína SH2 (src homology 2). O processo de fosforilação de resíduos de tirosina em uma proteína ocorre durante a transdução do sinal (conjunto de processos celulares de conversão de um tipo de sinal ou estímulo em outro), a qual é realizada pela tirosina quinase.    

Várias proteínas sinalizadoras carregam a SH2 ou uma ou mais proteínas modulares menores, as quais têm por função de intermediar as interações entre proteínas ou de proteínas com lipídios, de forma que essas interações são essenciais na transmissão do sinal. Outras proteínas sinalizadoras são requisitadas, pelos RTKs (receptores de tirosina quinase), para mecanismos alternativos ligados a outros tipos de proteínas de membrana acopladas. Essa requisição pela RKT ou pelas proteínas de membrana resultam em muitas respostas celulares.

Vários processos celulares são regulados pelos caminhos sinalizadores ativados pelas RKTs. Quando esses caminhos ou os RKTs sofrem algum tipo de disfunção podem causar várias doenças e também  alguns tipos de câncer.  O conhecimento desses processos e as disfunções que neles podem ocorrer, pode ajudar os cientistas na produção de novas drogas.

  
15/08/2007
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG
 

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